Хотя сведения по истории Армении во II—III вв. весьма скудны, все же они позволяют судить о путях развития страны и определенном прогрессе, достигнутом в области экономики и культуры.

В 80-х гг. Трдата I заменил царь Санатрук. В период его царствования в долине реки Арацани был основан город Мцурк, служивший некоторое время столицей или царской резиденцией. В дальнейшем он был разрушен землетрясением и покинут.

В 114 г. римский император Траян вторгся в Армению и объявил ее римской провинцией. Его армия заняла Месопотамию, Вавилонию, парфянскую столицу Ктесифон и вышла к Персидскому заливу. Вскоре, однако, император умер, и его авантюрное предприятие серьезных последствий не имело.

В 117—140-х гг. в Армении правил Вагарш I, сын Санатрука. На месте бывшего торгового поселения Вардгесаван им был основан и окружен крепостными стенами город Вагаршапат, или «Новый город» (ныне Эчмиадзин), будущая столица Армении.

С начала 180-х гг. в Армении правит Вагарш II. Во время восточного похода императора Септимия Севера в 194 г. Вагаршу II удается, прибегнув к дипломатии и дарам, отвести опасность от Армении. Более того, вскоре страна освобождается и от римского гарнизона, оставленного в Вагаршапате в 163 г., и даже получает денежную субсидию для увеличения собственных военных сил. Армянскому царю выделяются земельные угодия в Каппадокии. Все это объясняется угрозой нашествия северных горских племен, которым Рим хотел противопоставить силы Армении. И царь Вагарш II погиб именно во время одного из столкновений с этими племенами. Ему наследовал его сын Хосров I.

С Вагарша II и Хосрова I начинается непрерывная наследственная линия армянской династии Аршакуни. До этого в ряде случаев армянскими царями назначались родственники парфянского царя.

В 215 г. император Антонин Каракалла задумал обратить в римские провинции Армению и соседнюю Осроэну и, вызвав к себе их царей, заточил их в темнице, где Хосров I и умер. Однако римский полководец Феокрит, посланный в Армению с войском, был наголову разбит, и в Армении царем был провозглашен Трдат II, сын Хосрова I. Сменивший Каракаллу император Макрин признал армянского царя и прислал ему корону. Трдат II правил до 252 года.

В 226 г. Иран потрясают грозные события, которые, изменив облик государства и его устремления, отразились также на судьбе его соседей. Правитель иранской области Парс Арташир Папакан из рода Сасана сверг Аршакида Артабана V и завладел престолом. Сасаниды объявили себя наследниками и последователями Ахеменидов, призванными восстановить былую мощь и величие иранского государства.

Армения представляла серьезное препятствие на пути осуществления этих замыслов. Поэтому она стала одним из главных противников Сасанидов, тем более, что здесь продолжали править потомки парфянских Аршакидов. Естественным образом усиливается и начавшееся ранее сближение между Римом и Арменией.

Возникшее с приходом к власти Сасанидов армяно-иранское противоборство отразилось и в армянском устном народном творчестве, откуда впоследствии черпали свои сведения историки V века Агатангехос (Агафангел) и Мовсес Хоренаци. Царь Трдат II был тем выдающимся государственным и военным деятелем, чей образ сохранился в устном народном творчестве с изменением имени (Трдату приписано имя eго отца Хосрова).

Вокруг Трдата собрались бежавшие из Ирана сыновья Артабана V и представители парфянской знати, стремившиеся к реваншу и реставрации. Обладая собственными военными силами, Трдат II имел возможность опереться и на силы грузин и албан, которым в такой же мере угрожала мощь Сасанидского Ирана.

В 230 г. Сасанид Арташир начал войну против Рима и Армении. Однако, если на западе ему удалось достигнуть Сирии и Каппадокии, то в Армении он потерпел поражение от коалиции, возглавляемой Трдатом II. В последовавшие годы Армения оказала серьезную поддержку перешедшему в наступление римскому императору Александру Северу, вторгшись вместе с его войсками в Мидию. После этого на протяжении двух десятилетий, вплоть до середины III в. Сасаниды не нападали на Армению, хотя наносили тяжелые удары Риму.

В 252 г. Шапур I, сын Арташира, захватил Армению, и царем здесь был поставлен его сын Ормидз-Арташир с титулом «Великий царь Армении».

В 297 г. сасанидский царь Нарсе начал войну с Римом, но потерпел тяжелое поражение от императора Галерия. В 298 г. в Армении при поддержке римлян воцарился пребывавший до этого в Риме внук Трдата II—Трдат III, прозванный Великим. В том же году по заключенному в Низибине мирному договору Армения официально была выведена из под власти Сасанидов и перешла под покровительство Рима.